Progrès dans la recherche

Voilà un article qui explique comment agit le muglistat sur les patients atteints de mucoviscidose :

La kinésithérapie respiratoire, un régime alimentaire strict, les antibiothérapies et parfois une greffe de poumon peuvent prolonger et améliorer la vie des malades atteints de mucoviscidose, mais elles ne s’attaquent pas à la maladie elle-même.

Si son efficacité est confirmée, le miglustat sera donc l’un des premiers médicaments à traiter la mucoviscidose et non ses symptômes.


Maladie génétique
La mucoviscidose est une maladie génétique due au mauvais fonctionnement d’une protéine (CFTR) située dans la membrane des cellules qui tapissent, entre autres, nos poumons. Normalement, CFTR est une sorte de canal qui contrôle les échanges d’eau et de sels minéraux entre la cellule et l’extérieur.

En cas de dysfonctionnement, comme c’est le cas dans la mucoviscidose, le mucus naturellement sécrété dans les poumons et d’autres organes se déshydrate et devient anormalement visqueux; l’empêchant d’assurer sa fonction de lubrification et d’évacuation des poussières et bactéries. Ce qui multiplie les épisodes d’infection respiratoire et digestive, provoquant une inflammation chronique qui, à terme, finit par détruire de manière irréversible les tissus des organes touchés.

La plupart des patients atteints de mucoviscidose sont porteurs d’une mutation qui empêche la protéine CFTR d’atteindre la membrane cellulaire une fois qu’elle a été synthétisée. A l’aide d’une technique de criblage biologique, le professeur Frédéric Becq (CNRS, Poitiers) et son équipe ont sélectionné une molécule «chaperonne» appelée miglustat. En sa présence, la protéine CFTR mutée «retrouve son chemin» et parvient à s’insérer dans la membrane cellulaire. Dès 2006, ils ont pu démontrer que le miglustat pouvait restaurer partiellement le fonctionnement de CFTR dans des cellules humaines.


Toxicité évaluée

Autre avantage, cette molécule peut être administrée oralement, et surtout, elle est déjà utilisée, sous l’appelation Zavesca, dans le traitement d’une autre maladie rare –la maladie de Gaucher. Ainsi, sa toxicité ayant déjà été évaluée lors de la mise sur le marché du Zavesca, l’équipe de Becq et le laboratoire Suisse Actelion (propriétaire du brevet de la molécule) ont pu très rapidement passer aux tests cliniques du glimustat chez les patients atteints de mucoviscidose.

:merci10: Alex de l'info
bisous

J'avais effectivement lu cette info et j'en ai eu la chair de poule ; bien-sûr, tout n'est pas gagné mais c'est un pas de plus vers le but ultime, vaincre cette p....... de maladie et ainsi réaliser le rêve des parents de Grégory
Merci Alex de nous faire partager cette excellente nouvelle
:552791bisous_2

Merci beaucoup Alex pour la super nouvelle

Le gène de la mucoviscidose a été découvert en 1989 par des chercheurs Canadiens et depuis cette avancée de nombreuses pistes de traitement sont explorées. Notamment, en matière de thérapie génique (réparation du gène) ou de traitements innovants (Colchicine ...).
Il faut noter la fantastique réussite en 2000 par l'équipe du Pr A. Fischer (Paris) et une équipe Italienne de la toute première thérapie génique sur une maladie génétique (liée à l'absence de système immunitaire). Cette thérapie a mené à la guérison pure et simple d'un bébé qui était condamné à vivre dans une bulle stérile....Espérons que pour la mucoviscidose et les autres maladies génétiques il en sera ainsi le plus vite possible.

Autre progrès en 2001: Le dépistage de la mucoviscidose dès la naissance et à grande échelle va se généraliser en France, on pourra donc informer au plus tôt les familles et aussi prendre en charge de manière optimale les quelques 300 (environs) enfants qui naissent chaque année et qui sont atteint de mucoviscidose. Cela permettra aussi aux parents d'un premier enfant dépisté de pouvoir rechercher sur l'embryon de l'enfant suivant à naître une éventuelle mucoviscidose. Cette possibilité existe grâce au test génétique anténatal qui se pratique à environ 11 semaines d'aménorrhée à partir d'un prélèvement des villosités choriales.

Lors d'une conférence européenne sur la mucoviscidose, qui a eu lieu du 22 au 25 juin 2005 en Crète , le Professeur Frédéric Becq a annoncé la découverte d'une molécule capable de corriger la principale altération responsable de la mucoviscidose.

On y va pour le nom compliqué... : La molécule N-butyldeoxynojirimycine ou NB-DNJ

Cette molécule est actuellement prescrit dans le traitement de la maladie de Gaucher.
Le Professeur Becq, dont les travaux sont supportés financièrement depuis plusieurs années par Vaincre la Mucoviscidose, a démontré la capacité du NB-DNJ à restaurer la fonction de la protéine altérée à l'origine de la mucoviscidose.

On attend les résultats d'expériences pré cliniques complémentaires afin d'envisager le potentiel thérapeutique que cette molécule pourrait apporter dans le cadre de la mucoviscidose.

Vaincre la Mucoviscidose encourage fortement la validation de cette nouvelle piste dans la lutte contre la mucoviscidose mais déconseille fortement la prescription de NB-DNJ aux patients avant qu'une étude clinique appropriée ait démontré son intérêt certain dans la mucoviscidose.

Il y a deux ans, je vous parlais d'une molécule étudiée par le professeur Frédéric Becq, utilisée dans la maladie de gaucher, qui serait capable de restituer la fonction altérée de la protéine CFTR, responsable des troubles de la plupart des mucoviscidoses.

Aujourd'hui, cet espoir est encore plus grand !!!! L'étude de la molécule se transforme en essai clinique de phase 2 (sur des hommes/femmes atteints de la muco)...

En espérant trés vite, vous reparler de cette molécule avec des nouvelles encore meilleures... !!! Croisons les doigts !

Voici le communiqué de Vaincre la mucoviscidose :



COMMUNIQUÉ DE PRESSE DE L'ASSOCIATION VAINCRE LA MUCOVISCIDOSE
Paris, le 28 Septembre 2007

Essai clinique de phase 2 pour la molécule Miglustat :

Un grand espoir pour les patients atteints de mucoviscidose.

Sur la base de travaux de recherche financés par Vaincre la Mucoviscidose, un essai clinique va être lancé chez des patients atteints de mucoviscidose. Cette étude clinique menée par le laboratoire pharmaceutique Actelion1 vise à tester la capacité du Miglustat à restaurer l'activité de la protéine CFTR chez des patients atteints de mucoviscidose. Pour l'association Vaincre la Mucoviscidose et les patients atteints de mucoviscidose, c'est une étape majeure qui permet de poursuivre l'étude d'une molécule prometteuse et porteuse d'espoir.

Cet essai clinique de phase 2a se déroulera en Espagne et mobilisera 25 patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation delta F5082 présente chez environ 70% des patients atteints de mucoviscidose.

Les résultats de l'essai clinique devraient être connus à la fin de l'année 2008.

Cette étude représente une étape importante puisqu'elle correspond à la première administration de la molécule chez l'homme après plusieurs années de recherche en laboratoire.

En cas de résultats positifs, d'autres étapes devront être franchies avant de valider l'efficacité du miglustat par une étude de phase 3 de plus grande envergure.

Le lancement de cette étude clinique représente donc un important premier pas porteur d'espoir pour beaucoup des patients atteints de mucoviscidose.
La découverte du Miglustat, résultat d'une technologie de pointe et d'un financement important de l'association Vaincre la Mucoviscidose.
Le potentiel de cette molécule dans le cadre de la mucoviscidose a été découvert grâce à des travaux financés par Vaincre la Mucoviscidose et réalisés par l'équipe du professeur Frédéric Becq (CNRS, Poitiers). Le Miglustat a été repéré grâce à la technique du criblage à haut débit, une technologie de pointe qui permet de tester en peu de temps un grand nombre de molécules sur un processus biologique. Par chance, cette molécule existe déjà sur le marché pour le traitement d'une autre pathologie.

"Par cette découverte nous avons gagné 5 ans sur le processus habituel de développement d'un médicament (de 5 à 10 ans habituellement)", explique le professeur Frédéric Becq.

L'association Vaincre la Mucoviscidose se félicite du lancement de cet essai clinique, qui confirme la pertinence de sa stratégie de soutien à la recherche. De 2000 à 2006, ce sont plus de 15 millions d'euros qui ont été investis par l'association dans l'ensemble des pistes de recherche concernant la mucoviscidose. A titre d'exemple, près de 500 000 euros de subventions de recherche ont été attribués par Vaincre la Mucoviscidose à l'équipe de Frédéric Becq.

Le PTC124 restaure l'expression du CFTR chez la souris.

Certaines mutations de la protéine CFTR, appelées « mutations stop », engendrent un arrêt prématuré de la lecture du gène, empêchant ainsi la formation d'une protéine CFTR fonctionnelle. Le PTC 124 est une molécule capable de faire se poursuivre la lecture du gène malgré une mutation stop.

Deux études cliniques de phase 2 ont démontré le potentiel de cette molécule chez les patients adultes atteints de mucoviscidose. Une étude de phase 2 chez l'enfant est en cours actuellement en France.

L'EMEA (European Medicines Agency) et la FDA (U.S. Food and Drug Administration) lui ont accordé le statut de médicament orphelin pour la mucoviscidose.
Pour rappel, le statut de médicament orphelin indique que des conditions privilégiées, notamment financières, sont accordées pour le développement du médicament.

Des travaux publiés récemment ont montré que l'administration orale de PTC 124 a permis de restaurer la synthèse et le fonctionnement de CFTR chez des souris présentant une mutation stop (Du et coll.).
Ces nouveaux résultats obtenus chez l'animal confortent les espoirs d'obtenir une thérapie efficace chez les patients présentant une mutation stop.

Source : Orphanews- 2008

Communiqué de presse de Vertex Pharmaceuticals Incorporated - 13 juin 2008


Un nouveau traitement oral pourrait demain révolutionner la prise en charge de la mucoviscidose. Selon les résultats présentés lors de la 31ème rencontre de la Société Européenne contre cette maladie, ce composé baptisé VX-770 améliorerait les capacités pulmonaires des patients en agissant directement sur l'origine de la maladie.

La mucoviscidose est une maladie génétique provoquée par la mutation d'une protéine, CFTR, dite "canal". Elle contrôle les échanges d'eau et de sels minéraux entre l'extérieur et l'intérieur des cellules. Lorsqu'elle agit de manière anormale, ce qui est le cas dans la mucoviscidose, CFTR induit des déséquilibres de fluides dans les poumons : une grande quantité de mucus s'y accumule, entraînant infections et inflammations jusqu'à la destruction des tissus.

Le traitement VX-770 a été testé sur des patients présentant une mutation particulière de la protéine, appelée G551D. L'essai clinique a montré une légère augmentation des capacités pulmonaires et un changement dans le déséquilibre en fluides du corps, qui tend à revenir à la normale.

Néanmoins, ces données sont préliminaires : la sécurité et l'efficacité du traitement sur le long terme nécessitent de poursuivre les investigations.

D'autres composés suscitent actuellement d'importants espoirs face à la mucoviscidose. Parmi eux, un essai avec le "Miglustat" sur 25 patients en Espagne devrait donner des résultats dès la fin de l'année 2008.

Ces recherches récentes constituent autant de promesses de traitement pour une maladie qui touche près de 6000 personnes en France et 70 000 de part le monde.

Des progrès contre la mucoviscidose
Par Martine Lochouarn

En un demi-siècle, l'espérance de vie associée à cette maladie génétique est passée de sept ans à plus de cinquante ans, grâce aux progrès de la prise en charge et à une forte implication des familles.

Pour le Pr Gabriel Bellon, pneumo-pédiatre lyonnais présidant la Société française de mucoviscidose, «cela demande confirmation, mais c'est un signal fort». Pour la première fois, un médicament en développement, le VX-770, améliore l'état de certains malades en corrigeant non un symptôme, mais directement une anomalie de la protéine CFTR responsable de la mucoviscidose. Seuls 4% des malades ont cette anomalie due à une mutation, G551D, du gène CFTR codant pour la protéine. En février, les premiers résultats d'un essai avec 160 d'entre eux ont montré que ce traitement améliore nettement leur fonction respiratoire. Fin mars, l'essai mené chez 49 enfants de 6 à 11 ans ayant cette mutation, dont 5 Français, confirme cet effet à un stade plus précoce. Quoique préliminaires, «les résultats annoncés sont vraiment enthousiasmants», estime le Dr Anne Munck, pédiatre à l'hôpital Robert-Debré (Paris), qui participe à l'essai. D'autres essais plus larges sont déjà prévus.

Avec plus de 6000 malades en France -un pour 4200 naissances-, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies rares génétiques. Elle est due à l'absence ou au dysfonctionnement d'une protéine-canal, CFTR, qui permet les échanges de chlore entre les cellules de l'épithélium tapissant certains organes et le milieu extérieur. Conséquence principale: la production d'un mucus anormalement épais, visqueux, qui encombre les poumons et les bronches, favorisant les infections, et qui obstrue les intestins et les canaux pancréatiques ou biliaires. Les hommes atteints sont aussi stériles par agénésie des canaux déférents.

Au 3e ou 4e jour, 10 à 15% des enfants font une occlusion intestinale, l'iléum méconial, à cause d'une insuffisance pancréatique. Elle impose, pour pouvoir digérer, la prise quotidienne d'extraits pancréatiques à 80% des malades. Mais le principal facteur de gravité est l'atteinte pulmonaire, responsable de 75% des décès liés à la mucoviscidose. Due à la colonisation bactérienne par hemophilus, staphylocoques, puis pseudomonas, la succession d'infections, freinée au maximum par la kinésithérapie et les antibiotiques, accroît peu à peu à l'insuffisance respiratoire, parfois jusqu'à la greffe. Le diabète, l'insuffisance hépatique, l'ostéoporose peuvent aussi accompagner une maladie aux formes et à la sévérité variables et imprévisibles, y compris dans une même famille. S'il reste souvent lourd, le pronostic s'est beaucoup amélioré: aujourd'hui 43% des malades ont plus de 18 ans et, grâce à une meilleure prise en charge, l'espérance de vie d'un enfant atteint né en 2011 dépasse les 50 ans, contre 7 ans en 1965.

Effets de l'environnement
Identifié en 1989, CFTR est un long gène dont on connaît plus de 1600 mutations. Seules une dizaine sont présentes chez plus de 1% des malades, la plus fréquente étant F508del (ou F508). En France, 2 millions de personnes, non malades, ont un gène CFTR muté. En effet, la mucoviscidose ne s'exprime que si l'enfant reçoit de chaque parent une copie mutée du gène. Parmi les malades, 43% ont une double mutation (F508del) dont chaque parent a transmis un exemplaire et 36% ont cette mutation associée à une autre. Ces mutations sont groupées selon leur effet: protéine CFTR non synthétisée (classe 1), produite mais aussitôt détruite car anormale, comme dans la mutation F508del (classe 2), canal qui ne s'ouvre pas, comme dans la mutation G551D (classe 3), ou s'ouvre sans fonctionner correctement (classe 4), ou encore trop peu de CFTR produite (classe 5). «La corrélation entre ces classes et la gravité des atteintes est imparfaite, même si les trois premières coïncident statistiquement avec des formes plus sévères», explique le Pr Bellon. D'où l'hypothèse d'effets de l'environnement ou de gènes modificateurs pour expliquer la variabilité de la maladie. Il existe aussi 13% de mucoviscidoses atypiques, atténuées, rarement repérées autrefois.

Depuis 2002 en effet, le dépistage de la mucoviscidose à la naissance est systématique en France. «Il se fait à la maternité en dosant une enzyme, la trypsine immunoréactive. Un taux élevé peut faire soupçonner une mucoviscidose, et on recherche alors les mutations de CFTR après consentement d'un parent», indique le Dr Munck. Selon les résultats, les parents sont contactés par le CRCM, le Centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose, pour un test qui confirmera ou écartera le diagnostic de mucoviscidose en dosant le chlore dans la sueur.

Mis en place avec le dépistage systématique, 49 CRCM -37 pédiatriques et 12 pour adultes-couvrent le territoire et suivent la quasi-totalité des malades, adossés à deux centres de référence nationaux, à Lyon et à Nantes. «Ces structures coordonnent les soins et permettent d'optimiser la prise en charge en regroupant les compétences médicales. C'est indispensable car il y a à peu près autant de mucoviscidoses que de malades», souligne le Dr Gilles Rault, pédiatre, coordonnateur du CRCM de Roscoff et du centre nantais.